1941年13岁的他就读于北野中学,并加入美术部,画了无数漫画习作。1944年16岁的手冢因战争关系被派入军需工厂担任劳动员,双手因感染到细菌差点坏死,后来被奇迹搬的治愈。1945,年战后17岁的手冢进入了大阪大学附属医学专科部并看了日本动画——冈本宪三的《海神兵桃太郎》,之后因感动而立志要做动画家。
1946年18岁,他发表了首部职业漫画作品《小马日记》。最初连载於《少国民新闻大阪版》,同时代的作品还有《小A小B探险记》、《珍念和小京》。
1947年19岁。由名漫画家酒井七马构成,手冢治虫担任绘画的《新宝岛》漫画单行本发行,40万本的销量震撼日本全国,手冢从此便过着漫画家和医学院学生的两栖生活。同时代的作品《大金刚》、《火星博士》、《怪盗黄金棒》。
1948年20岁的手冢发行了《遗失的世界》。同时代的作品《地底怪人》、《撒旦的家》、《一千年后的世界》、《森林魔境》。
1949年21岁时的作品有《有尾人》、《大都会》、《拳枪天使》。
1950年。22岁的手冢加入了东京儿童漫画会,并且认识了学童社的加藤谦一。至此便开始在《漫画少年》连载《森林大帝》。而当时的他已是漫画单行本界的霸王了。同时代的作品《浮士德》、《不思议之旅》、《平原太平记》、《漫画大学》、《虎博士的神奇之旅》。
1951年23岁。他开始在《少年杂志》连载《小金刚大使》,并接触了华德狄斯奈的卡通电影《小鹿斑比》,一连看了80多遍,并且记住了片中的每个细节。同时作品《未来世界》、《化石岛》、《冒险狂时代》、《仙人掌小子》。
1952年24岁。考取了国家医师考试合格,其科幻钜作《原子小金刚》也开始了连载。同时作品《洛克冒险记》、《我的孙悟空》。
1953年25岁。搬进了东京丰岛区椎名町的《常盘庄》公寓——此处因他作品造成的轰动而成了漫画圣地。同年,在《少女俱乐部》连载了《缎带骑士》。同时作品《罪与罚》、《弁庆》、《太平洋X点》、《李蒙小子》。